義満は、禅の師であった春屋妙葩に開山となることを要請したが、妙葩はこれを固辞。妙葩の師夢窓疎石を開山とするなら、自分は喜んで2世住職になると返したため、疎石が開山となった。尤も、2世住職・妙葩も相国寺伽藍の完成を見ずに嘉慶2年（1388年）に没している。

相国寺は京都最大の禅宗寺院の1つとして、また五山文学の中心地として栄えたが、たびたび火災に見舞われた。伽藍完成から2年後の応永元年（1394年）に全焼。義満による七重大塔も数年で焼失したが、七重大塔は全高（尖塔高）109.1m（360尺。比較資料：1 E2 m）を誇り､史上最も高かった日本様式の仏塔である。昭和4年（1929年）の依佐美送信所鉄塔（250m）竣工までのおよそ530年間、高さ歴代日本一の記録は破られなかった。義満没後の応永32年（1425年）に再度全焼している。

応仁元年（1467年）には相国寺が応仁の乱の細川方の陣地となったあおりで焼失（相国寺の戦い）。天文20年（1551年）にも細川晴元と三好長慶の争いに巻き込まれて焼失（相国寺の戦い）、ここまでで都合4回焼失している。天正12年（1584年）、相国寺の中興の祖とされる西笑承兌が住職となり、復興を進めた。現存する法堂はこの時期に建立されたものである。その後も元和6年（1620年）に火災があり、天明8年（1788年）の「天明の大火」で法堂以外のほとんどの堂宇を焼失した。現存の伽藍の大部分は19世紀はじめの文化年間の再建である。（２０１４．５．７訪問）