新薬師寺は奈良時代（8世紀）創建の官立寺院であることは間違いないが、創建の正確な時期や事情については正史に記載がない。平安時代末期成立の『東大寺要録』には、末寺である新薬師寺についての記載があり、同書の巻第一・本願章には「天平19年（747年）、光明皇后が夫聖武天皇の病気平癒のため新薬師寺を建て、七仏薬師像を造った」とある。また、同書巻第六・末寺章によれば、新薬師寺は別名を香薬寺といい、九間の仏堂に「七仏（薬師）浄土七躯」があったという。天平宝字6年3月1日（762年3月30日）の「造東大寺司告朔解」（こくさくげ）という文書（正倉院文書）によると、当時「造香山薬師寺所」という臨時の役所が存在し、香山薬師寺（新薬師寺の別名）の造営がまだ続いていたことがわかる。『続日本紀』の記載を見ると、聖武天皇の病気は2年前の天平17年（745年）以来のもので、新薬師寺の建立された天平19年（747年）頃は小康状態にあったようである。『続紀』によると、天平17年（745年）9月には聖武の病気平癒のため、京師と畿内の諸寺に薬師悔過（けか）法要の実施を命じ、また諸国に「薬師仏像七躯高六尺三寸」の造立を命じている。新薬師寺の創建は、この七仏薬師造立の勅命にかかわるものとみられている。なお、別の伝承では、聖武天皇が光明皇后の眼病平癒を祈願して天平17年（745年）に建立したともいう。前述のとおり、新薬師寺には香山薬師寺または香薬寺という別名があったことが知られるが、正倉院文書にはこれとは別にやはり光明皇后創建を伝える「香山寺」という寺の名が散見され、この香山寺と新薬師寺との関係についてはさまざまな説がある。

正倉院には、東大寺の寺地の範囲を示した「東大寺山堺四至図」（とうだいじさんかいしいしず）という絵図があるが、この絵図を見ると、現・新薬師寺の位置に「新薬師寺堂」、東方の春日山中に「香山堂」の存在が明記され、絵図が作成された天平勝宝8年（756年）の時点でこの両建物が並存していたことが明らかである。
創建時の新薬師寺は金堂、東西両塔などの七堂伽藍が建ち並ぶ大寺院であったが、次第に衰退した。『続日本紀』によれば宝亀11年（780年）の落雷で西塔が焼失し、いくつかの堂宇が延焼している。また、『日本紀略』『東大寺要録』によれば、応和2年（962年）に台風で金堂以下の主要堂宇が倒壊し、以後、復興はしたものの、往時の規模に戻ることはなかった。現在の本堂は様式からみて奈良時代の建築だが、本来の金堂ではなく、他の堂を転用したものである。現本尊の薬師如来像は様式・技法上、平安時代初期の制作とするのが一般的だが、本堂建立と同時期までさかのぼる可能性も指摘されている。（２０１３．１１．９訪問）