難波高津宮に遷都した仁徳天皇を主祭神とし、祖父の仲哀天皇、祖母の神功皇后、父の応神天皇を左座に、后の葦姫皇后と長子の履中天皇を右座に祀る。

貞観8年（866年）、勅命により難波高津宮の遺跡が探索され、その地に社殿を築いて仁徳天皇を祀ったのに始まる。天正11年（1583年）、豊臣秀吉が大坂城を築城する際、比売古曽神社の境内（現在地）に遷座し、比売古曽神社を当社の地主神として摂社とした。明治5年に府社に列格した。

昭和20年（1945年）3月の大阪大空襲によって神輿庫を残して社殿が全て焼失し、昭和36年（1961年）10月に再建された。

古典落語「高津の富」「高倉狐」「崇徳院」の舞台として知られ、古くから大坂町人の文化の中心として賑わっていた。境内の参集殿は「高津の富亭」と名づけられており、落語の寄席や文楽などが行われている。高津の富亭での寄席には五代目桂文枝一門がかかわっており、文枝最後の口演「高津の富」が演じられたのも「高津の富亭」で開かれた「くろもん寄席」である。文枝が亡くなった翌年の平成18年（2006年）3月、境内に桂文枝の石碑が建立された。

明治32年（1899年）、大阪府が仁徳天皇1500年大祭を高津宮と難波神社で行った際に記念建立した「高津宮址」が大阪府立高津高等学校（大阪市天王寺区）の構内に現存する。（２０１４．２．７訪問）