また、開山の祖とされる役小角（役行者）、中興の祖である開成皇子の像が境内に安置され、古来の皇室との緊密な関係は本堂の十六八重菊紋などで確認できる。また、かつて七高山と称された修験霊場の一角であり、修験者が使用した修行の道や滝、葛城山遥拝所を示す石標などが境内の各所に点在する。神峯山の参道入口には石造の鳥居が立ち、仁王門前には狛犬があるなど神仏混淆の風土が現在も見られる。

「神峯山寺秘密縁起」によれば、文武天皇元年（697年）に役小角が葛城山（金剛山）で修行をしていた時、北方の山から黄金の光が発せられて霊感を受け、神峯山寺に位置する場所にやってきた。そこで天童（金比羅飯綱大権現）と出会い、天童の霊木で4体の毘沙門天が刻まれ、役小角は伽藍を建立し毘沙門天を祀ったことが起源とされている。

さらに縁起によれば、刻まれた残り3体の毘沙門天は天高く飛散し、1体はかつて神峯山寺奥之院「霊雲院」であった北山本山寺に、1体は京都市左京区の鞍馬寺に、1体は奈良県生駒郡平群町の信貴山に安置されたと伝わっている。これら寺院の本尊は現在も毘沙門天であるが、この逸話はあくまで神峯山寺の縁起によるものであり関連は定かではない。

開山以後、神峯山寺は修験霊場として多くの修験者を迎え入れたとされ、同じく近畿の修験霊場として名高い比叡山、比良山、伊吹山、愛宕山、金峰山、葛城山に並ぶ七高山の一角として大いに栄えたとされている。

宝亀5年（774年）、光仁天皇の子息であり桓武天皇の庶兄にあたる開成皇子が、勝尾寺（現・大阪府箕面市）から入山し、光仁天皇の命によって本堂を創建して住職となった。これを機に神峯山寺は天台宗仏教寺院となる。また光仁天皇の勅願所となって以降、神峯山寺は皇室に緊密な天台宗寺院となり、その関係は幕末まで続いていたとされる。境内には開成皇子の埋髪塔（五重塔）や、光仁天皇の御分骨塔（十三重塔）があり、日本天皇と皇室を表す十六八重菊の使用が認められ、各所に菊の紋章が見られる。（２０１７．１．１７参詣）