浄瑠璃寺の起源や歴史については、当寺に伝来する『浄瑠璃寺流記事』（じょうるりじるきのこと）という14世紀の記録が唯一のよりどころである。それによると、当寺は1047年（永承2年）、当麻（たいま、現・奈良県葛城市）の僧・義明上人を開基（創立者）、阿知山大夫重頼を檀那（後援者）とし、薬師如来を本尊として創建されたものであるという。義明上人、阿知山大夫重頼の2人の人物については、詳しいことはわかっていないが、重頼は地元の小豪族であろうと推定されている。

浄瑠璃寺は九体阿弥陀如来を安置する寺として知られているが、創建当初の本尊は薬師如来であった。九体阿弥陀如来を安置する現・本堂の建立は創建から60年後の1107年（嘉承2年）のことであった。1つの堂に9体もの阿弥陀如来像を安置するという発想は「九品往生」（くほんおうじょう）思想に由来する。「九品往生」とは「観無量寿経」に説かれる思想で、極楽往生（人が現世から阿弥陀如来のいる西方極楽浄土へと生まれ変わる）のしかたには、仏の教えを正しく守る者から、極悪人まで9つの段階ないし種類があるという考えである。

中世から近世にかけて浄瑠璃寺は興福寺一乗院の末寺であったが、明治初期、廃仏毀釈の混乱期に真言律宗に転じ、奈良・西大寺の末寺となった。（２０１４．３．１９訪問）